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沙发
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发表于 2016-2-28 17:02:43
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本帖最后由 新鲜人 于 2016-2-29 18:52 编辑
如果印迹平衡偏向另一边——母方的影响过多——就会出现另一种罕见的基因组印迹疾病,即Prader-Willi综合征。每10,000 ~ 25,000个孩子中就有一个患该病。这种疾病产生的原因是15号染色体同一片段的基因被不规则地印迹修饰,导致来自父方的基因表达减少(也有可能是15号染色体上出现双倍母源基因所致)。对Prader-Willi综合征患儿进行磁共振成像研究的结果显示,他们的垂体(pituitary gland)结构异常,脑干较小而且大脑皮层萎缩。患儿呈现轻度智力障碍,激素水平异常,这常导致他们在青少年时期及成年时肥胖。两性之争
基因组印迹,即某些基因被母亲沉默,另一些被父亲沉默,给传统的遗传学观念又增添了些许复杂性。印迹发生错误会导致可怕的神经疾病。那么印迹最早是怎样演化而来的?进化生物学家提出了一些理论假设,其中最为人们广泛接受的是“父母冲突”(parental conflict)理论。美国哈佛大学生物学家戴维·黑格(David Haig)发展了这一理论。这套理论基于两个前提:第一,在长久的进化发展过程中,我们的祖先进化出的行为有助于他们将尽可能多的基因遗传给后代;第二,女性祖先倾向于跟多个男性繁育孩子——同样,男性祖先也争取使尽可能多的女性怀有他的孩子。
如果这些假设是真的,那么按照这套理论,男性在进化上的倾向是让自己的孩子从母亲那里争取到更多的食物和关爱,而不惜牺牲其他孩子的利益。相反地,雌性则努力让自己的后代都不要有过度的需求,因为她的目的是把资源平均分配给她所有的孩子,让他们都有同等的生存机会。
黑格说,这些相反的力量通过基因组印迹相互竞争。母亲倾向于沉默那些促进生长和需求行为的基因,而父亲则要沉默那些抑制生长和需求行为的基因。威尔士卡迪夫大学的行为遗传学家安东尼·R·艾尔斯(Anthony R. Isles)说:“男性和女性对怀孕存在着对立的需求。”
对基因印迹的一些研究也支持这一理论:母方通常沉默与生长相关的基因,结果使促进生长的蛋白质减少了一半。研究还显示,来自父方的基因在与进食和吸吮相关脑区的发育中所起的作用比来自母方的基因大得多。尽管大部分研究者都赞同这一理论,认为“父母冲突”可以解释基因印迹的起源,但只有一些间接证据能证明它可能是正确的。相反的病症
一些科学家认为印迹错误不仅导致了一些罕见的发育疾病,也可能产生了困扰当今社会的一些普通精神疾病,如自闭症和精神分裂症等。英国伦敦经济学院的社会学家克里斯托弗·巴德科克(Christopher Badcock)对自闭症有着浓厚的兴趣,他和同事就致力于研究基因印迹对自闭症的影响。
巴德科克总是认为,自己跟别人比起来更有自闭症的倾向。“通过现代设备的诊断,很大一部人都有这种倾向——尤其是男性,”他解释道,“我对自闭症了解越多,就越觉得自己也是他们中的一分子。”巴德科克多年来对自闭症的兴趣孕育出了一个全新的想法:“我突然发现自闭症的症状和偏执型精神分裂症(paranoid schizophrenia)的症状存在很明显的对称性。”自闭症的英文Autism来源于拉丁语,大意是自我定位(self-orientation),其特征是社交出现障碍、注视能力下降和语言发育受阻。而精神分裂症之类的精神疾病却表现为相反的症状:一些精神病患者缺少像自闭症患者表现出的那种对自我的感知,而表现为病态的狂妄自大。
1993年的一天,巴德科克在伦敦乘火车去上班的路上无意中发现,《新科学家》杂志上有一篇文章谈到IGF-2基因表达中印迹的作用,IGF-2蛋白可以影响胎儿的个头大小。他突然意识到“洞悉基因组印迹可以解释很多精神疾病,而且还可以判断你将会成为一个自闭症患者还是疯子”。
巴德科克和加拿大西蒙菲莎大学(位于不列颠哥伦比亚省)的进化生物学家伯纳德·克雷斯皮(Bernard Crespi)共同发展了这一理论。他们最近在《自然》杂志上发表了一篇文章,研究基因组印迹在自闭症和精神病中所起的作用。克雷斯皮认为“这些疾病相互对立,而基因印迹是能够介导它们对立特性的机制之一”。他们说,基因印迹通常维持大脑的均衡发育,但如果来自双亲某一方的影响过于强大而完全压制住了另一方,就会产生自闭症谱系障碍(父方的影响过强)或者精神病(母方的影响过强)。
他们的理论得到了间接证据的支持。出生时体重过重是自闭症的一个特征,根据印迹和调节生长的基因之间的关系,人们可能会想到,自闭症或许是父方对胎儿大脑发育影响过大而造成的。此外,Angelman综合征的一个显著标志就是父方的影响过于强大,而且Angelman综合征患者中有40%的人也患有自闭症。还有一种罕见的疾病叫做贝-魏综合征(Beckwith-Wiedemann Syndrome),是11号染色体上某一区域发生了几个不同的改变所造成的,其中一个改变就是父源基因取代了母源基因。根据2008年苏格兰圣安德鲁斯大学研究人员发表的一项研究,贝-魏综合征患儿患自闭症的风险是正常儿童的10倍——这再一次提示,基因印迹、过强的父方影响以及自闭症谱系障碍这三者之间存在着紧密的联系。
虽然还没有直接证据表明,精神分裂和双向情感障碍这类精神疾病是由母源性基因组印迹异常所致,不过一些有趣的线索显示它们之间可能确实存在联系。例如,几乎所有患Prader-Willi综合征的孩子都会遭受精神疾病的困扰。
近几年的研究发现,一些非发育性的疾病也跟基因印迹有关。2002年美国约翰斯·霍普金斯大学的研究人员在《美国医学遗传学杂志》上发表的一项研究称,使人患晚发性阿尔茨海默病(late-onset Alzheimer)的基因变异大部分都来自于母亲,这很可能与基因印迹有关。1995年在Scientific American Mind上发表的另一项研究发现,双向情感障碍也遗传自母亲;1997年《神经病学》上发表的一项研究显示,遗传自父亲的妥瑞症(Tourette’s disorder)比遗传自母亲的妥瑞症发病时间晚,且症状有所不同——这再次暗示(但还没有被证实)这些疾病可能与印迹有关。“有许多证据都需要联系起来考虑,”美国圣菲研究所(Santa Fe Institute)的进化理论学家乔恩·威尔金斯(Jon Wilkins)这样说道。
如果印迹与常见精神疾病的发生有必然的联系,那么或许有一天,我们可以通过调节基因表达的药物来治疗这些患者。一种疗法是通过RNA干扰(RNA interference)来干扰基因表达,从而降低靶基因返回版块(targeted gene)的活性。目前在美国加利福尼亚和得克萨斯的临床实验中,研究人员就在测试一种RNA干扰疗法,这种干扰可以降低与生长相关的肿瘤基因的表达。在美国有两种治疗血细胞疾病的药物——地西他滨(decitabine)和阿扎胞苷(azacitidine)已经得到食品及药物管理局(FDA)的批准,这两种药物的作用机理就是阻止甲基添加到血细胞基因上。这说明这种方法或许有助于矫正其他组织中的印迹错误。尽管许多由印迹错误造成的影响在胚胎时期就已经显现,但在出生以后对基因表达失衡进行治疗,仍然可以减少甚至消除这些发育疾病的一些症状。
科学家不仅发现了基因印迹在精神疾病中的作用,还揭示出父母对孩子大脑和行为的影响具有不对称性。1995年在《美国国家科学院院刊》和1996年在《脑发育研究》上发表的两项研究具有里程碑式的意义。在这两项研究中,英国剑桥大学发育生物学家E·巴里·克韦恩(E. Barry Keverne)和同事发现,某些脑区几乎完全由母源基因控制,而另一些脑区则几乎完全由父源基因控制。在正常小鼠胚胎只有几个细胞的时候,研究人员把它们与只带有亲代一方染色体的两细胞胚胎共同放置在培养皿中。结果这些小鼠胚胎要么主要表达父方的基因,要么主要表达母方的基因。
父方影响占主导地位的小鼠大脑较小,体型较大,下丘和隔膜(这些脑区负责维持能量平衡,并调控觅食、交配、情绪表达、攻击等行为)的脑细胞富集;母方影响较多的小鼠体型较小,大脑较大——尤其是前脑和负责智力、复杂情绪应答、规划和解决问题的脑区尤为明显。有其父必有其子
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