漫談癌症生物療法開發趨勢與臨床試驗設計

夺标

免疫疗法CAR-T的“江湖人生”
人生小哲理

当我退役的时候，我希望回头看我走过的路，每一天，我都付出了我的全部！“

                ——科比·布莱恩特

肿瘤治疗是一块难啃的硬骨头，人们总是费劲脑汁想要攻破。传统的化疗给患者带来了无比的苦楚，副作用更不说。当肿瘤免疫疗法突破那道防线出现在人们眼前的时候，一切都变成了“有可能”。技术的不断更替也使得CAR-T的江湖地位越来越稳固。

CAR-T 的“江湖人生”



2014年6月，只有19名员工的Kite生物技术公司在美国纳斯达克上市，一天之内狂揽1亿3千万美金！仅仅过了两个月，同样不到20人的Juno生物技术公司对外宣布，成功一次性融资1亿3千万美金，这样Juno一年之内已经融资超过3亿！这两个小公司没有任何收入，没有一个上市的药物，凭什么如此受投资人的欢迎，而纷纷向它们送钱？

CAR-T治疗的临床研究开始于2010年，当时CAR-T的发明人，宾夕法尼亚大学教授Carl H. June利用CAR-T治疗成功缓解了三位淋巴细胞白血病患者。其中有两位患者现在还很健康，没有复发的迹象。2012年，June利用还处于临床I期的CAR-T治疗技术，成功挽救身患急性淋巴细胞白血病已经无药可医的7岁小姑娘Emily Whitehead。Whitehead 是第一个接受CAR-T治疗的儿童。至此CAR-T一战成名。

美国各大分析机构预测，基于CAR-T疗法的肿瘤治疗市场空间可能达到350亿美元-1000亿美元；国内市场乐观估计的话可能达到1000亿人民币。2015年12月，诺华在第56届美国血液学会年会（ASH）上公布，CAR-T细胞疗法CTL019在2期r/r ALL临床试验中获得93%的完全应答率。

好吧，如此大的市场空间，以及对癌症的疗效之好，怪不得各路豪杰的争先追捧，都想将其取回自己的家门，为自己”生（zhuan）儿（qian）育（yang）女（jia）”。


CAR-T 的“霸王之战”



话说是“金子总会发光”！但CAR-T可不仅仅是块“会发光的金子”，而是…
在此，我也没有过多的精力来翻看CAR-T霸主之战的陈年老账，只列举近来的事件吧。

1、5000万美元！Celgene携手Juno深化CAR-T治疗研发合作

Celgene和Juno达成一项靶向CD19的CAR-T研发合作，交易金额达5000万美元。根据协议，Celgene将获得该项目在欧洲地区、北美和中国之外地区的研发和商业化权利，而Juno仍保留在北美和中国的商业化权利。

去年6月份，Celgene与Juno达成了为期10年、金额高达10亿美元的CAR-T全球合作研发协议，高调入主肿瘤免疫领域。本次合作将会帮助Celgene进一步强化在CAR-T治疗领域的地位，当前该领域的强劲对手是诺华和Kite。

2、5800万！中源协和买进血液研究所的CAR-T制备技术专利

中源协和4月11日发布公告，将自筹资金 5800 万元从中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）购买一笔无形资产——用于治疗急性白血病等血液肿瘤疾病的嵌合抗原受体 T细胞（CAR-T）制备技术，包括CD19-CAR-T 及CD33-CAR-T两项专有技术及依托于该技术申请的相关专利。专利申请号分别为：【201510233748.0】和【201510362934.4】。

3、Juno联手药明康德，创新肿瘤细胞免疫疗法的开发

近日，药明康德联手肿瘤细胞免疫治疗巨头Juno成立新公司——上海药明巨诺生物科技有限公司（JW Biotechnology Co. Ltd）。结合Juno世界领先的嵌合抗原受体技术CAR-T和T细胞受体技术TCR-T，以及药明康德的研发平台和中国市场，打造中国领先的细胞治疗公司。

根据协议，药明康德和Juno公司将对药明巨诺拥有同等股权。药明巨诺实现发展里程碑后有权选择Juno产品线在中国进行开发和商业化；为此Juno公司将获取相应预付款或相当股权、里程款以及销售提成。

4、Baxalta牵手基因编辑公司Precision，开发新型CAR-T疗法

Baxalta公司与基因编辑公司Precision BioSciences宣布达成合作，开发基于健康供体T细胞的新型嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)，以用于多种癌症的治疗。根据协议，双方将选择六个肿瘤靶点进行开发合作，并计划在2017年下半年将第一个候选疗法推进临床阶段。Precision BioSciences将主要负责II期临床及之前的研发工作，Baxalta则将主导后期开发和商业化的工作，并支付相应的里程碑款项，涉及金额总计约16亿美元。

Precision 提出，通过运用其开发的ARCUS基因编辑技术，对取自健康个体的T细胞进行改造，使之可用于癌症患者的治疗。这样，我们就可以有随时可用、足够数量的T细胞作为CAR-T疗法的“原料”，从而给癌症患者提供快速而有效的治疗。

5、罗氏牵手Kite，CAR-T疗法与PD-L1“珠联璧合”

3月18日，据FierceBiotech报道，罗氏与Kite Pharma达成合作交易，共同开发前者PD-L1药物atezolizumab与后者CAR-T疗法KTE-C19针对难治性、侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者的联合疗法


6、基因、细胞大爆发 英国设定150亿美元的基因和细胞治疗产业目标

据Stephen Ward博士说，英国已经定下产值高达100亿英镑（150亿美元）的细胞和基因治疗产业目标。
Ward博士， Cell Therapy Catapult的首席执行官，在他在近期召开的bioProcessUK会上发表了讲话。Cell Therapy Catapult是一个助力英国细胞治疗开发和商业化的政府示范中心。

7、新一代CAR-T已经上路？Autolus募集一亿美元抢占高地

就在一年前，Autolus公司还不为大众所知。然而如今公司已经宣布将进行第二轮总额达六千万美元的融资，这也将目前公司融资总额推高到了1亿美元之多。作为新兴的生物技术公司，Autolus的主要兴趣是开发新一代的CAR-T疗法。而此次融资恰逢CAR-T三大巨头诺华、Juno以及Kite公司争夺首个FDA批准CAR-T疗法药物的风口。因此公司前景可期。

作为从伦敦大学学院剥离而出的生物技术公司，Autolus希望开发出比如今处于申请阶段的CAR-T疗法更安全有效的新一代疗法用于治疗血液瘤以及实体瘤。


肿瘤免疫疗法CAR-T VS PD-1/L1
谁更胜一筹
先说说强大到亮瞎到我猫眼的代言团队：

CAR-T代言人：Emily Whitehead



事件：2012年，June利用还处于临床I期的CAR-T治疗技术，成功挽救身患急性淋巴细胞白血病已经无药可医的7岁小姑娘Emily Whitehead。Whitehead 是第一个接受CAR-T治疗的儿童。至此CAR-T一战成名。

PD-1代言人：美国前总统卡特

事件：2015年12月6日，美国各大主流媒体纷纷隆重报道，美国第39届总统吉米·卡特于6日发表声明说，医生在给他做完最近一次脑部磁力共振扫瞄后，没有发现此前在他大脑中出现的黑色素瘤（melanoma）或新的癌细胞。对神奇药物Keytruda的开发公司默沙东而言，这将是无价的代言！

CAR-T与PD-1/L1在癌症治疗方面各有优势。在肿瘤治疗的PK赛上，我们不希望用“以己之长攻彼之短”，而希望两者可以达到“优势互补”。

夺标

CAR-T免疫疗法新模式——治疗实体瘤

疫疗法已然成为人类对抗癌症新的希望，而CAR-T疗法则是近年来最有前景的肿瘤免疫疗法之一。CAR-T药物已经成功在人类血液癌症研究中被证明有重要作用，然而针对实体瘤仍然是一个巨大的考验。如果能应用于治疗实体瘤，那将具有很大的潜在市场。

为解决这个难题，科学家们与该领域内的主要公司展开密切的合作。宾夕法尼亚大学医学助理教授Edmund Moon和他们团队已成功地完成了临床前期研究，有助于开辟此道路前进。

Edmund Moon教授主要研究一种关键检查点的抑制性受体PD-1，其是最近刚批准的Nivolumab和Pembrolizumab药物的靶点。由于能产生肿瘤反应的免疫细胞数量较少，这两种药在治疗一些肿瘤中疗效受到一定的限制。

因此Edmund Moon教授和他所带领的团队设计了新一代免疫细胞，通过病毒载体在CAR-T细胞中插入一转基因受体PD1CD28。CAR-T细胞是CD19、间皮素、PSCA这三种关键蛋白的靶标，而这三种蛋白是在肿瘤细胞中表达的。另外，他们还在细胞内设计了PD-1受体，能识别CD28表达的肿瘤细胞内其对应配体PD-L1，从而产生免疫信号。

"我们发现一些肿瘤有很强的侵袭性，并且抵抗其他形式的治疗。我们惊讶地发现，载入PD1CD28的CAR-T细胞相比于没有插入PD1CD28的T细胞，能对小鼠肿瘤模型产生较强的免疫反应，能增加小鼠的存活率。另外，我们还发现其他形式的PD-1受体载入并没有增强CAR-T细胞的免疫效应。"Moon教授称，"我们希望在血液肿瘤中看到的巨大成功，能同样发生在治疗实体肿瘤中。并且，随着我们继续研究其他免疫疗法与T细胞疗法的结合，治疗实体瘤中将会更好地发挥T细胞的功能。"

CAR- T，全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。可以特异性地识别肿瘤相关抗原，使效应T细胞更具有靶向性、活性和持久性。主要过程是：是从癌症病人身上分离免疫T细胞，利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，再经过体外培养，大量扩增CAR-T细胞，然后将细胞输回病人体内。

内容源：http://news.bioon.com/article/6680343.html

夺标

治疗性抗癌疫苗与CAR-T疗法在脑瘤研究方面取得新突破

治疗性抗癌疫苗

高级别神经胶质瘤（glioma）是最具侵袭性的脑癌之一，尽管手术、化疗和放疗能够让病情有所改善，但是这类患者存活超过5年的不到10%。3月2日，发表在《Science Translational Medicine》上的一项研究中，科学家们提出的新一代细胞免疫疗法或将为战胜脑癌带来希望。

细胞免疫疗法是通过注射治疗性抗癌疫苗刺激患者的免疫系统，使之能够攻击肿瘤。在这一研究中，鲁汶大学的科学家们将小鼠的脑癌细胞诱导成了一种特殊的死亡类型。随后，他们将这种垂死的癌细胞与树突状细胞一起培养。结果发现，垂死的癌细胞会释放危险信号，充分激活树突状细胞。

领导该研究的Patrizia Agostinis教授说：“我们将被激活的树突状细胞作为一种治疗性疫苗，重新注射到小鼠体内。观察发现，疫苗能够发出‘警报’，提醒免疫系统癌细胞的存在，并开始攻击脑瘤。”研究显示，结合化疗，这种新型的细胞免疫疗法能够显着提高脑癌小鼠的生存率，几乎50%的小鼠被完全治愈。

Agostinis表示，抗癌治疗的主要目标都是杀死所有的癌细胞，防止任何残余的恶性细胞生长或者再次扩散。然而，仅通过化疗很少能实现这样的目标，很多患者最终病情会复发。这也是为什么免疫系统的共刺激在癌症治疗中如此重要。

CAR-T治疗脑瘤获突破进展

近日，CAR-T疗法治疗实体瘤也取得了一项突破进展。发表在《Cancer Immunology Research》上的一项研究中，名古屋大学领导的研究小组发现，一种特殊的免疫细胞能够靶向肿瘤生长中的关键蛋白，帮助阻止脑癌发展。论文的通讯作者Atsushi Natsume说：“我们成功设计了能够特异性靶向podoplanin（PDPN）的CAR-T细胞疗法。”

成胶质细胞瘤（glioblastoma，GBM）是最常见、最具侵袭性的脑瘤之一，中数生存率仅14.6个月，5年生存率不到10%。PDPN是实体瘤发展过程中的一种关键蛋白。研究人员发现，注射他们设计的CAR-T细胞到79只免疫缺陷的小鼠中，成功阻止了其中60%的小鼠成胶质细胞瘤的生长。

论文的共同作者Toshihiko Wakabayashi说：“考虑到PDPN 与GBM的不良预后相关，靶向PDPN的CAR-T疗法给一线化疗后复发或耐药的患者带来了新的希望。尽管这一免疫疗法的临床应用还有很多需要克服的挑战，但这一研究是CAR-T治疗实体瘤的重要里程碑。”（生物谷Bioon.com）

参考文献

《CAR-T Cells Targeting Podoplanin Reduce Orthotopic Glioblastomas in Mouse Brains》

《Dendritic cell vaccines based on immunogenic cell death elicit danger signals and T cell–driven rejection of high-grade glioma》

（原标题：免疫疗法为治愈脑瘤带来新希望！）

内容源：http://news.bioon.com/article/6679536.html

夺标

中科院上海生科院生化与细胞所许琛琦研究组和李伯良研究组合作研究发现：通过调节代谢途径可以调控免疫T细胞的抗肿瘤活性，肿瘤免疫治疗的新靶点—ACAT1以及相应的小分子药物前体的发现，为开发新的肿瘤免疫治疗方法奠定了基础。3月17日相关论文在国际学术期刊《自然》在线发表。

据介绍，在放疗、化疗和手术的基础上，近几年发展起来的肿瘤免疫治疗被认为是对付肿瘤的第四种手段。肿瘤免疫治疗，就是利用人体内免疫系统来清除肿瘤。

许琛琦研究团队和李伯良研究团队将目光聚焦到细胞代谢领域。研究团队锁定了T细胞的细胞内胆固醇代谢通路，当T细胞与肿瘤细胞竞争时，从代谢角度入手增强T细胞对抗肿瘤细胞就成为一种可能。研究团队的代谢线路开创了一个全新的研究角度。

研究发现，当CD8+T细胞开始杀伤免疫细胞时，其吸收、合成胆固醇的水平会提升，而外排胆固醇则降低，但令人困惑的是，此时CD8+T细胞却同时增加了胆固醇的储存水平。科研人员把负责储存的胆固醇酯化酶ACAT1从CD8+T细胞基因敲除后，发现T细胞抗原受体的信号传导陡然增强，杀伤性免疫突触变得更加成熟，CD8+T细胞的增殖能力也大为增加。

曾经进入临床三期的ACAT1小分子抑制剂avasimibe，原本被设计成代谢药物却效果不佳。而在上海科研人员手里，它展现出肿瘤免疫治疗的巨大潜力。在小鼠模型中，该抑制剂具有良好的抗肿瘤效应，与anti-PD-1联动后效果更佳。